I en tråd om koagulationssystemet på skabelse.dk har jeg gennemgået systemets funktion og sammensætning og stadet for dets evolution. Jeg vil hermed svare på et ofte fremsat spørgsmål, om koagulationssystemet er et tegn på udvikling ved Intelligent Design. Jeg vil diskutere dette i relation til Behes påstand om koagulationssystemets “irreducible kompleksitet”, der formuleres i følgende sekvens:

"By irreducibly complex I mean a single system composed of several well-matched, interacting parts that contribute to the basic function, wherein the removal of any one of the parts causes the system to effectively cease functioning. An irreducibly complex system cannot be produced directly (that is, by continuously improving the initial function, which continues to work by the same mechanism) by slight, successive modifications of a precursor system, because any precursor to an irreducibly complex system that is missing a part is by definition nonfunctional. An irreducibly complex biological system, if there is such a thing, would be a powerful challenge to Darwinian evolution. Since natural selection can only choose systems that are already working, then if a biological system cannot be produced gradually it would have to arise as an integrated unit, in one fell swoop, for natural selection to have any thing to act on." (Michael J. Behe, Darwin's Black Box, Touchstone 1996, p 39)

Behes gennemgang af koagulationssystemet står på side 81 og følgende i Darwin's Black Box; men er hæmmet af hans brug af forældet nomenklatur, hvorfor jeg henviser læseren til min gennemgang på http://www.skabelse.dk/debat/read.php?f=1&i=727&t=727 og de referencer, jeg henviser til der.

Et irreduciblet komplekst system er altså:
1. Et system, der består af mange dele, hvor
2. Alle dele arbejder sammen og
3. Fjernelse af en enkelt del får systemet til at ophøre med at fungere og
4. Det kan ikke opstå ved små, succesive ændringer, da enhver forgænger til systemet ikke vil fungere


Behe påstår at dette system ikke kan udvikles ved darwinsk evolution, da
A. Naturlig selektion kan kun arbejde på et system, der allerede fungerer og
B. Det kan ikke udvikles gradvist, men
C. Må være opstået som en integreret enhed, for at naturlig selektion kan virke på det.

Som koagulationssystemet fungerer i et menneske er 1 og 2 med sikkerhed opfyldt; men er 3 og 4 også? Jeg vil diskutere, hvorfor jeg mener, det ikke er tilfældet, ligesom jeg vil diskutere, hvorfor jeg mener, at Behes måde at stille evolutionen af et sådant system i punkt A-C er for simpelt og ikke afspejler virkeligheden.

Som sagt er det indlysende, at menneskets koagulationssystem er ”komplekst” i og med, det består af mange komponenter, og det er indlysende, at disse komponenter arbejder sammen i et velafstemt hele. Dermed gælder punkt 1 og 2 ovenfor.

Men som jeg har omtalt kan man faktisk undvære nogle af faktorerne: f.eks. faktor VIII og IX kan delvist undværes, sådan at forstå, at det giver dårligere liv og dermed mindre fitness, men dog mulighed for at få børn. Evnen til at koagulere blod er væsentligt nedsat, men ikke helt fraværende. Faktor XII og XIII kan undværes uden nævneværdige problemer. Samtidigt bemærker vi, at det er den ydre kaskade, der starter systemet, og at den ydre kaskade i sig selv er i stand til at foretage koagulationen.. Den ydre kaskade aktiverer den indre kaskade, og slukkes af Tissue Factor Inhibitor. Men faktisk vil systemets evne til at koagulere blodet fungere selv om man fjerner TFI. Ja, så vil hele den indre kaskade ikke længere være nødvendig. TFI slukker kaskaden ved at binde sig til thrombin og hæmme faktor VIIs aktivering.

Denne hæmning er ikke en alt-eller-intet-reaktion men er koncentrationsafhængig i forhold til thrombin-niveauet. Ved små mutationer kan dette reguleres op eller ned og dermed øge/svække hele interaktionen mellem det ydre og det indre system (kaskader).

Dermed falder Behes påstand om, (3) at ”Fjernelse af en enkelt del får systemet til at ophøre med at fungere” og (4) ”Det kan ikke opstå ved små, succesive ændringer, da enhver forgænger til systemet ikke vil fungere”. Jo det kan: det indre system vil fungere uden det ydre system, hvis man foretager små succesive ændringer, og samspillet kan øges med små succesive ændringer. Det betyder, at koagulationssystemet kan være opstået som et meget enklere system, der er bygget op over den indre kaskade, og den ydre kaskade kan være koblet på senere. Denne påklistring er kontrolleret af bl.a. TFIs rolle. Men der er samtidigt en række andre regulatorer i hvert system, der selvfølgelig må have haft roller i udviklingen. Men som påvisning af, hvordan komplicerede biologiske systemer er opstået i mindre klumper og senere fået øget samspil ved optimering af regulatorers funktion, tjener dette som illustration.

Ved at se på systemet i dag kan man altså fremsætte den hypotese, at koagulationssystemet er opstået først i form af den indre kaskade.

Før jeg går nærmere ind på evolutionen af koagulationssystemet vil jeg kommentere Behes påstande om muligheden for evolution, påstand A-C ovenfor. For det første reducerer Behe evolutionens mekanismer til KUN at omfatte naturlig selektion, intet om neutral fiksering, genetisk drift, eller andre populationsgenetiske mekanismer. Dermed ser Behe bort fra en betydende del af diskussionen inden for molekylær evolution: nemlig naturlig selektions rolle i fiksering af f.eks. duplikerede gener. Og her er der faktisk studier, der viser, at den naturlige selektion ikke har stor betydning for fikseringen i begyndelsen af gen-parrets tid, men kommer ind senere. Det betyder altså, at et duplikeret gen kan være ”fredet” et stykke tid, hvor det har mulighed for at mutere uden nødvendigvis at påvirke organismens fitness i negativ retning, eller så meget, at organismen bukker runder. Så længe, der er en aktiv repræsentant for genet, kan organismen få opfyldt det behov, genet dækker. Genduplikeringer er et velkendt begreb, der er bredt accepteret i den molekylære evolution. Men sådanne tanker ser Behe bort fra. Behes evolutionsbegreb er for snævert i og med, han reducerer det til naturlig selektion!

Behe påstår, at naturlig selektion kun kan arbejde på et system, der allerede fungerer. Det er rigtig nok, at selektion kan ikke virke på noget, der ikke er til stede; men ved genduplikation og exonudbytning, kan der opstå nye funktioner, der kan forbedre det gamle, og det er også sådan Doolittle og Patthy har forestillet sig evolutionen af koagulationssystemet: Et gen A aktiveres til A’ ved binding til TF (Tissue Factor). A’ er i stand til at skære et prokoagulogen (f.eks. fibrinogen) over på en måde, så det blver uopløseligt. Samtidigt er det i stand til at aktivere A ved at skære den del af A bort, der hindrer det i at være aktivt (som A’). Denne dobbelte substratfunktion: at kunne aktivere både fibrinogen og A skyldes, at A’ genkender samme sæt aminosyrer, for eksempel arginin (Arg) og phenylalanin (Phe) i nærheden af hinanden: Altå alle proteiner, der præsenterer disse to aminosyrer på en overflade, der kan passe ind i A’ aktive site, bliver kløvet. Hvis de to aminosyrer ligger for dybt, eller andre dele af proteinet dækker over dem, kan de undgå at blive kløvet af A’.

Hvis A nu duplikeres til A2, der i starten er identisk, opnår organismen enten ingenting eller at have dobbelt så meget A og dermed være hurtigere til at kløve fibrinogen. Men den dobbelte mængde behøver ikke at være afgørende: Enzymer er hurtige! A2 kan altså aktiveres til A2’ af enten A2’, A’ eller ved at binde til TF. A2’ kan kløve såvel A, A2 og fibrinogen. Dermed kan A tillade sig at miste evnen til aktivering med TF, evt ved at erstatte det TF-bindende domæne med et domæne, der binder en regulator. Ligeledes kan A miste evnen til at aktivere sig selv og A2, evt ved at As og A2s kløvningssted bedst kan nås ved en lille ændring i enzymets 3-dimensionelle struktur, som forekommer, når A2 binder til TF. Altså, der opstår en ændring, så A2 kun kan nå A’s aktiverings-site (Arg og Phe), når A2 er bundet til TF. Det er ganske små ændringer, der kan opnås med punktmutationer. Det betyder, at A og A2 begge kan kløve fibrinogen, men at A kun kan aktiveres ved kløvning af A2-TF-komplekset. Små ændringer i fibrinogen og A kan efterfølgende betyde, at A kløver fibrinogen bedre og bedre, da det er i opløsning, mens A2 er bundet til TF, og slutteligt kan det være, at det bunde A2-TF slet ikke kan komme til at kløve fibrinogen, men kun A og A2. Denne rækkefølge af fordobling og modifikation kan gentage sig. På den måde kan et tidligt thrombin-TF system have udviklet sig til prothrombin, faktor X og faktor VII. Dette støttes af, at thrombins og VII C-terminale strukturer er meget ens, mens der er ændringer i reguleringsenhederne i den N-terminale del. Sekvensanalyser viser, at thrombin og X er det ældste molekyle i koagulationssystemet, tæt fulgt af faktor VII. Det ydre system er det yngste, netop som forudsagt, når man ser på den moderne funktion.

Behe overser, ud over at begrænse sig til naturlig selektion, at denne virker på organisme-niveau ikke molekylniveau. Dermed kan et system godt være mindre fordelagtigt, hvis organismen som et hele i øvrigt har en fordel. Man kan således dø af hæmofili, men har nået at få 1000-vis afkom. Genet lever videre.

Endvidere viser analyserne af koagulationssystemet, at det opstod i helt andre organismer end os selv. De mest primitive vertebrater (lampretter) har det, og det må være opstået i meget små organismer med et helt andet livsspan end avancerede vertebrater og med mindre blodtryk. Analyserne viser, at koagulationssystemet er opstået på grænsen mellem deuterostomer (søpindsvin o.l.) og chordater (amphioxus)omtrent samtidigt med, at organismerne fik mere komplekse kropsstrukturer i øvrigt og et mere aktivt liv, altså fra at være relativt stillesiddende som tunikater til mere aktivt fritsvømmende dyr.
Samtidigt er det interessant, at krebsdyr har udviklet et lignende system, der er homologt med koagulationssystemet i sin oprindelse, men har udviklet sine egne kaskader og virker på et andet substrat. Og hele dette system er homolgt med immunsystemets komplementsystem, der igen er opstået som en bivirkning ved kropsudviklingsenzymernes funktion. Komplementsystemets C1r og s er homologt med thrombin, som er den nærmeste slægtning i molekylfylogenien. Komplementsystemet har til opgave at inddæmme og opfange indtrængende organismer, og dette sker i krebsdyr ved en koagulationsproces, som ligner vores koagulationssystem.

Dermed kan koagulationssystemet forstås som en specialisering i organsimer, der havde øget fordel af at kunne inddæmme karskader frem for fortrinsvis at fjerne indtrængere.
Kaskaden har været funktionel med relativt få enzymer: prothrombin og en eller to mere, som oprindelig kan have været en del af komplementsystemet. Koagulationssubstratet fibrinogen har sin oprindelse i immunsystemet, og har været det substrat det nye enzym prothrombin har virket på. Fibrinogen er blevet specialiseret, og prothrombin er blevet suppleret med faktor X og VII til et specialiseret koagulationssystem (næsten) uafhængigt af koagulationsystemet.

Hvad er fordelen ved en kaskade? Man tror jo umiddelbart, at der er tale om en forstæækningsreaktion, at kaskaden øger mængden af aktivt enzym mange gange; men ser man på de enkelte deles funktion, kan man se, at det er REGULATIONEN, der forfines med flere komponenter. Det er især i de N-terminale dele, enzymerne adskiller sig fra hinanden, og det er regulationsdomæner, der skiftes ud og erstattes med forskellige andre domæner: KRI, EGF, GLA, FIN osv osv. Dette giver en fintuning af systemet, der får det til at stå som ”irreduciblet komplekst” Men det er det ikke.

Jeg har ikke påvist, hvordan koagulationssystemet er udviklet trin for trin. Det vides ikke i dag; men jeg har påvist, at Behes påstand om, at ”det kan ikke opstå ved små, succesive ændringer, da enhver forgænger til systemet ikke vil fungere” ikke er rigtig. Jeg påstår ikke, at hvert eneste trin i udviklingen er initieret med en darwinsk evolution; men jeg påstår, at udviklingen kan anses for at være foregået i små trin, hvor den langsigtede effekt har været en øget tilpasning til et mere aktivt liv i en kompleks organisme med brug for mere blodcirkulation. Jeg mener, at en analyse af koagulationssystemet og den nuværende viden om dets evolution viser, at Behe ikke har ret i, at der her er et problem for den naturalistiske evolutionsforskning. Der er ikke tegn på intelligent design.

mvh
LarsBj

Ærgeligt, men det måtte jo ske i så kompliceret stof: Jeg har et par steder byttet om på "indre" og "ydre" og opdager det selvfølgelig først efter, at "rettefristen" er udløbet. Så følgende præciseringer til foregående indlæg er angivet nedenunder i fed:

Følgende afsnit skal være
Dermed falder Behes påstand om, (3) at ”Fjernelse af en enkelt del får systemet til at ophøre med at fungere” og (4) ”Det kan ikke opstå ved små, succesive ændringer, da enhver forgænger til systemet ikke vil fungere”. Jo det kan: det ydre system vil fungere uden det indre system, hvis man foretager små succesive ændringer, og samspillet kan øges med små succesive ændringer. Det betyder, at koagulationssystemet kan være opstået som et meget enklere system, der er bygget op over den ydre kaskade, og den indre kaskade kan være koblet på senere. Denne påklistring er kontrolleret af bl.a. TFIs rolle. Men der er samtidigt en række andre regulatorer i hvert system, der selvfølgelig må have haft roller i udviklingen. Men som påvisning af, hvordan komplicerede biologiske systemer er opstået i mindre klumper og senere fået øget samspil ved optimering af regulatorers funktion, tjener dette som illustration.

Ved at se på systemet i dag kan man altså fremsætte den hypotese, at koagulationssystemet er opstået først i form af den ydre kaskade.

Og senere skal der stå:
Det ydre system (og det fælles) er de ældste, netop som forudsagt, når man ser på den moderne funktion. Det indre system er det yngste.

For at fastslå:
Altså prothrombin, faktor X og faktor VII er de ældste dele af koagulationen, og kan være opstået ved genduplikering og exonshuffling suppleret med punktmutationer, som skitseret. Disse udgør det fælles og det ydre system.
Faktor VIII IX, XII og XIII tilhører henholdsvis det indre system og krydsbindingssystemet af fibrin og er langt yngre. De er også mindre essentielle.

Undskyld!
mvh
LarsBj

Der er ikke nogen, der modsagt mig i min gennemgang af koagulationssystemets biologi og evolution, og det glæder mig, at der er enighed om, at man kan opstille dets udvikling i små trin, der hver især drives af naturlige årsager, og at det medfører en øget tilpasningsevne af orgaismen til øget kompleksistet og omgivelsernes krav.
Altså, at Behe ikke har ret i sin påstand om, at koagulationssystemet vidner om Intelligent design.

mvh
LarsBj

HEHE

eller måske har andre det ligesom mig, at dit inlæg er for langt og ikke gider at læse det.. desuden så skulle jeg nok ha haft en anden uddannelse, for jeg forstå ikke alt hvad du skriver, det er for intellektuelt til lille mig..

Maria

Hej Maria,
Tak fordi du i hvert fald PRØVEDE at læse det. Jeg er godt klar over, at den type indlæg ikke er brugbart for langt størsteparten af dette forums læsere. Det er et resultat af lang tids studium af artikler og internetsider om et svært emnei. Jeg har gjort, hvad jeg kunne for at skrive så "almindeligt", som muligt; men da det er svært, også for mig, er det ikke til at undgå, at det kræver godt kendskab til emnet for at forstå det.

Asbjørn har senere pålagt os*) at skrive kortere og undgå den slags artikellignende indlæg, og jeg har i mit svar til ham lovet at afstå fra det - så vidt muligt!

Da forummet hedder Tro, Fornuft og Videnskab kan det imidlertid ikke undgås, at videnskabelige emner kommer på bordet, og at vi som deltagere bliver nødt til at gå til faglitteraturen for at forklare os, og så bliver det hurtigt meget kompliceret.

I dette tilfælde drejer det sig om, at Behe i sin meget citerede bog om Darwins Black Box, og som har været diskuteret her, bringer nogen påstande om, at visse komplicerede molekylære systemer, bl.a. koagulationssystemet (blodstørkningssystemet) vidner om, at en Intelligent Designer har stået for konstruktionen. Det skyldes, mener Behe, at de er så komplekse, at de ikke kan opstå i små enheder. I mit lange indlæg, og de indlæg det bygger på, forsøger jeg efter bedste evne at redegøre for, at forskningen har belæg for at sige, at i hvert fald koagulationssystemet er udviklet i små enheder, der er sat sammen til større dele, omtrent som et typehus bliver bygget af forskellige elementer, eller en bil samles af funktionelle delelementer fra forskellige fabrikker.

I øvrigt er Behes egen gennemgang i hans bog endnu mere kompleks end min, idet han ikke benytter de mest gængse fagtermer, men bruger et, efter min mening, forældet navnesystem, der gør det MEGET svært at holde styr på de enkelte deles samspil i koagulationen. Han opnår i hvert falld at få det til at se meget komplekst ud, hvilket sikkert for nogen gør det nemmere at tro på, at det ikke kunne udvikles i små dele.

Men som sagt: jeg vil nok ikke skrive en sådan artikel igen i dette forum.

mvh
LarsBj

*) Jeg tror nu han ikke præcis havde dette indlæg i tankerne, men det hører i hvert fald med til kategorien af "for lange indlæg"